Отчет по практике специальности «Фармация»

Связь сульфаниламидов с белками определяет длительность их действия. Связь компонентов (триметоприм и сульфаметоксазол) с белками плазмы крови составляет 45% и 66% соответственно. Более существенным фактором, влияющим на время циркуляции препарата в крови, является его способность к реабсорбции в почках. Сульфаниламиды, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, могут конкурировать на этом уровне с другими препаратами.

Все сульфаниламиды хорошо проникают в ткани, причём препараты короткого действия проникают быстрее, чем сульфаниламиды пролонгированного действия. Терапевтические концентрации сульфаниламидов обеспечивают бактериостатические концентрации в тканях лёгких, печени, почек. В плевральной, асцитической и синовиальных жидкостях концентрация сульфаниламидов составляет 50-80% от плазменной. Все сульфаниламиды (кроме сульфадиметоксина) хорошо проникают через ГЭБ, создавая в цереброспинальной жидкости терапевтические концентрации. Концентрация препаратов длительного действия в жёлчи продолжительное время выше, чем в плазме.

Метаболизм сульфаниламидов происходит в печени, в меньшей степени в желудке, кишечнике, почках. Основной путь биотрансформации — ацетилирование. Активность ацетилирования сульфаниламидов зависит не только от свойств препарата, но и от генетических особенностей ферментных систем микроорганизма («быстрые» и «медленные» ацетиляторы). Второй путь биотрансформации сульфаниламидов, реализующийся только в печени, — глюкуронизация. Глюкуроновые метаболиты хорошо растворимы в воде, в почках не реабсорбируются. Их антимикробная активность значительно ниже, чем у неметаболизированных сульфаниламидов. Для сульфадиметоксина глюкуронизация — основной путь биотрансформации, в связи с

чем при использовании этого препарата отсутствует опасность развития осложнений, связанных с кристаллурией. У новорождённых этот препарат не может применяться, так как функциональная незрелость глюкуронилтрансферазы приводит к длительной циркуляции и высокой концентрации в крови неметаболизированного препарата, создавая опасность интоксикации.

Сульфаниламиды выводятся из организма с мочой в неизменённом виде либо в виде указанных выше парных эфиров и с жёлчью.

Для лечения инфекции мочевых путей целесообразно назначать сульфаниламиды, выделяющиеся с мочой в активной форме и минимально реабсорбирующиеся, т.е. препараты короткого действия. При ощелачивании мочи увеличивается ионизация сульфаниламидов, растворимость в воде, снижается реабсорбция, что уменьшает вероятность кристаллурии и способствует поддержанию в моче высоких концентраций сульфаниламидов.

Для обеспечения стойкой щелочной реакции мочи рекомендуется ощелачивающее питьё (достаточно назначения соды по 5-10 г/сут), для улучшения растворимости метаболитов сульфаниламидов лечение ими следует проводить на фоне повышенной водной нагрузки.

Нецелесообразно во время лечения употреблять кислые продукты питания (лимон, клюквенный сок). Особенно существенны эти рекомендации при использовании сульфаниламидов, образующих большое количество плохо растворимых ацетилированных метаболитов (сульфаниламид, сульфадимезин, сульфаметоксипиридазин, сульфамонометоксин).

При нарушении выделительной функции почек замедляется экскреция метаболизированных и активных фракций сульфаниламидов, что увеличивает опасность развития токсических эффектов. При умеренных проявлениях почечной недостаточности следует уменьшать суточные дозы препаратов и увеличивать интервалы между приёмами.

Нежелательные лекарственные реакции

Могут наблюдаться диспепсические явления (тошнота, рвота) и диарея. Реже отмечаются гематотоксичность (гемолитическая анемия, тромбоцитопения), гепатотоксичность. Особенно часто (45-65% случаев) сыпь и лейкопения отмечаются у пациентов со СПИДом. Высок риск аллергических реакций, развития синдромов Лайелла и Стивен- са-Джонсона. Вероятность токсических и аллергических осложнений применения сульфаниламидов значительно увеличивается при снижении фильтрационной функции почек.

Одно из наиболее опасных осложнений терапии сульфаниламидами — кристаллизация ацетилированных метаболитов в почках и моче-

выводящих путях. У новорождённых и грудных детей сульфаниламиды могут вызывать метгемоглобинемию за счёт окисления фетального гемоглобина. Опасно использование сульфаниламидов при гипербилирубинемии, поскольку они, вытесняя билирубин из связи с белками, могут способствовать реализации его токсического действия.

При использовании ко-тримоксазола может развиваться картина недостаточности фолиевой кислоты (нарушение кроветворения, гипотрофия, поражения ЖКТ). Для лечения этих осложнений может применяться фолиевая кислота.

Показания

• —  Пневмоцистная пневмония у больных со СПИДом (лечение и профилактика).
• —  Инфекции мочевыводящих путей (острый цистит, хронический рецидивирующий цистит, пиелонефрит, нетяжёлые стафилококковые инфекции).
• —  Нокардиоз, токсоплазмоз, бруцеллёз.

Препараты данной группы могут применяться при кишечных инфекциях: шигеллёзе, сальмонеллёзе, диарее путешественников, однако большинство шигелл и сальмонелл резистентно к ко-тримоксазолу.

Противопоказания

Сульфаниламиды не следует назначать при аллергии на сульфаниламидные препараты, фуросемид, тиазидовые диуретики, ингибиторы карбоангидразы, препараты сульфонилмочевины. Не применяется при беременности (особенно в I и III триместрах), у детей до 2 мес. Конкуренция сульфаметоксазола с билирубином за связывание с белками плазмы и высокие концентрации свободного сульфаметоксазола повышают риск развития ядерной желтухи у новорождённых. Проникая в грудное молоко, сульфаметоксазол может вызвать ядерную желтуху у детей, находящихся на грудном вскармливании, а также гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Триметоприм нарушает метаболизм фолиевой кислоты. Допустимо применение ко-тримоксазола у детей с 4-6-недельного возраста, родившихся у ВИЧ-инфицированных матерей.

Противопоказаны при тяжёлой почечной недостаточности (ко-тримоксазол не следует применять при CL креатинина <20 мл/мин), при тяжёлых нарушениях функции печени. Не применяются при мегалобластической анемии, связанной с дефицитом фолиевой кислоты.

Хинолоны, являющиеся синтетическими антибактериальными препаратами, делятся на четыре поколения, причём три последних являются фторированными (фторхинолоны). Классификация препаратов и спектр антимикробной активности представлены в табл.

Хинолоны

Хинолоны I поколения имеют узкий спектр активности, и многие из них (оксолиновая и пипемидовая кислоты) в настоящее время утратили своё значение.

Налидиксовая кислота — первый 4-хинолон, синтезированный в 1962 г. Действует бактерицидно, в низких концентрациях возможно также бактериостатическое действие.

Спектр активности. К налидиксовой кислоте высокочувствительны грамотрицательные бактерии (кроме синегнойной палочки), природно-устойчивы грамположительные.

Фармакокинетика. При приёме внутрь препарат хорошо всасывается. В печени после гидроксилирования образуется активная форма — гидроксиналидиксовая кислота, связывающаяся в крови на 80-90% с белками, что обусловливает плохое проникновение препарата в ткани. Антимикробным действием обладает лишь свободная фракция, накапливающаяся в достаточной концентрации лишь в мочевых путях. Активность усиливается при ощелачивании мочи. При сохранённой функции почек терапевтическая концентрация в моче определяется на протяжении 4-6 ч, что объясняет назначение суточной дозы (60 мг/ кг) в 4 приёма. За сутки выводится 90% препарата, при отсутствии почечной недостаточности препарат не кумулирует.

Нежелательные лекарственные реакции. Наиболее часто отмечается гепатотоксическое действие. Могут возникать диспепсии (особенно при приёме натощак), изредка аллергические реакции, гепатотоксичность, симптомы поражения ЦНС (головокружение, головная боль, повышение судорожной активности), панцитопения и гемолитическая анемия.

Препарат противопоказан новорождённым и детям первых месяцев жизни, а также больным с заболеваниями печени.

Фторхинолоны

Фторхинолоны обладают бактерицидным действием, инактивируя ферменты ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая тем самым синтез ДНК микробной клетки; топоизомеразу II и IV блокирует ломефлоксацин.

Спектр активности. Фторхинолоны характеризуются значительно более широким антимикробным спектром, высокой бактерицидной активностью, хорошим распределением в органах, что позволяет применять их для лечения широкого спектра инфекций различной локализации (табл. 26-19).

Для фторхинолонов характерно действие на грамотрицательные бактерии — кишечную палочку (E. coli), шигеллы, сальмонеллы, протей (Proteus spp.), клебсиеллу (Klebsiella spp.), к ним чувствительны стафилококки (в том числе пенициллинрезистентные и некоторые метициллинрезистентные S. aureus), грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, М. catarrhalis), грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (E. coli, сальмонеллы, шигеллы, протей, энтеробактер, клебсиелла, серрация, провиденция, цитробактер, морганелла), синегнойная палочка (P. aeruginosa), а также кампилобактеры и легионеллы, M. tuberculosis.

К хинолонам II поколения малочувствительно большинство стрептококков (в том числе пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы; не действуют на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Хинолоны III поколения обладают высокой активностью в отношении пневмококков, включая пенициллинрезистентные, и атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы).

Хинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят хинолоны предшествовавших поколений. Обладают высокой активностью против неспорообразующих анаэробов (B. fragilis и др.).

Третье поколение фторхинолонов, «респираторные фторхинолоны», рекомендовано при лечении внебольничных пневмоний, что объясняется несколькими причинами.

• —  Респираторные фторхинолоны — препараты широкого спектра действия, потенциально активные по отношению ко всем наиболее часто встречающимся возбудителям внутрибольничных пневмоний (см. табл. 26-19): грамположительным микроорганизмам (пневмококки, стафилококки), большинству грамотрицательных и внутриклеточных возбудителей, а также микобактериям тубер- кулёза и некоторым анаэробам.
• —  Резистентность S. pneumoniae и других частых возбудителей внутрибольничных пневмоний к препаратам этой группы за последнее десятилетие практически не изменилась (хотя такая тенденция всё же имеет место). В то же время доля пенициллинрезистентных штаммов пневмококка в ряде стран возросла в 5-10 раз. Кроме того, пока нет оснований для прогнозирования быстрого увеличения числа микроорганизмов, невосприимчивых к действию фторхинолонов, так как возникновение устойчивости определяется мутацией сразу двух различных участков микробной ДНК, а вероятность такого события довольно низка.
• —  Многие респираторные фторхинолоны доступны как в формах для внутривенного введения, так и для приёма внутрь, что позволяет проводить ступенчатую терапию.
• —  Большинство респираторных фторхинолонов обладает выгодными фармакокинетическими особенностями, позволяющими применять эти антибактериальные препараты однократно или дважды в день.

Наряду с этим приходится констатировать, что стоимость респираторных фторхинолонов гораздо выше стоимости антибактериальных препаратов, применяемых в рутинной практике; кроме того, сохраняется запрет на использование препаратов этой группы для лечения детей и беременных.